细胞内的资源「循环再利用」会影响癌症的发生

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细胞内的资源「循环再利用」会影响癌症的发生

生物在饥饿时为了维持生命会尽可能运用体内仅存的资源,因此脂肪组织的脂质、肌肉组织的蛋白质都会消耗掉以提供细胞正常运作必需的能量。当身体「能源」逐渐耗尽,处于饥饿状态的细胞也会启动一连串反应,将细胞内某些蛋白质及非必要的成分回收用于产生能量,以度过能量供应不足的窘境。2016 年诺贝尔生理医学奖得主大隅良典(Yoshinori Ohsumi)教授正是发现此微妙的细胞现象──「细胞自噬」(autophagy)的科学家(注 1)。此外细胞自噬也能帮助清除细胞内受损的结构,防御病毒和细菌的入侵,但当细胞自噬的调控机制发生异常时则与癌症的发生有关,而其功能低下时也会引发多种疾病。

细胞自噬的过程

细胞自噬的概念早在 1960 年代就提出,当时的研究发现细胞能将细胞质中的成分用「膜」包起来形成囊泡的构造并运送到「溶酶体」(lysosome ,注 2),并将其分解,但其引发的机制数十年来一直未有人提出。直到 1990 年代大隅良典教授利用酵母菌为研究材料,抽丝剥茧发现了细胞自噬机制过程中的数十个决定性基因。藉由所发现的基因他阐明了自噬发生的机制以及原理,并证实了人类细胞也有相似的细胞自噬现象。

简言之,当细胞的养分或氧气不足时,此环境压力的讯息会向细胞内传递,引发细胞内的多种脂质及「细胞自噬蛋白」(Atg)聚集而形成弯月状的双层膜构造(limiting membrane)。此弯月双层膜构造会持续增大而包裹住受损的胞器或蛋白质,最后膜状构造会关闭而形成自噬体(autophagosome),并把待分解的回收物带到细胞的「资源回收场」──溶酶体。接着自噬体外层膜会与溶酶体的膜融合而形成自噬溶酶体(autophagolysosome),此时溶酶体内的许多水解酵素可以把老旧的胞器或蛋白质分解为胺基酸而提供细胞所需的营养分。

细胞自噬与癌症的关係

细胞自噬起初被认为具有抑制癌症形成的功能,因为 1. 40%~75% 的前列腺癌、卵巢癌及乳癌的病患其细胞自噬蛋白(Atg6)基因表现会下降。2. 且有研究显示以药物抑制癌细胞之细胞自噬机制时,癌细胞的生长速度会加快。3. 若使小鼠 Atg6 基因产生缺陷,小鼠产生肝癌、肺癌以及淋巴癌的机率会增加。基因突变是细胞癌化的一个重要原因。突变的基因往往是因为产生了结构、功能异常的蛋白质而使得细胞丧失了正常的生长调控机制,细胞自噬则是维持细胞内蛋白质恆定的一重要系统,也可以清除异常的蛋白质,因此细胞自噬可能藉由清除异常的蛋白质而具有抑制肿瘤发生的能力。

然而此论点不久就遭遇挑战,因为 Atg6 基因于染色体的位置恰好与已知的「肿瘤抑制基因」BRCA1 十分接近,Atg6 的基因缺陷有可能是因为 BRCA1 促使癌症的发生。此外,多年来所累积的人类癌症基因突变资料库中,细胞自噬相关基因的突变比例少之又少,多数情形是 BRCA1 基因与 Atg6 基因同时发生缺损或仅 BRCA1 基因有发生缺损。

其实多数癌细胞相当倚赖细胞自噬才能存活,因为肿瘤内时常有养分供应匮乏的状况。由「致癌基因」RAS 引起的癌细胞中,细胞自噬的活性会被活化且与癌细胞的生长、肿瘤的转移息息相关。研究发现,当癌症形成后大量生长複製的癌细胞会启动细胞自噬来抵抗周遭环境的逆境,如缺氧、饥饿或对抗癌症药物的毒性等。最近研究更显示癌细胞在转移到其他组织的过程中,细胞自噬的高度活化有助于癌细胞适应血液或异地组织的环境。

当癌症病患以化疗或标靶药物治疗时,癌细胞所处的环境更恶劣,此时多数的癌细胞会被药物毒杀,但有些顽强的癌细胞会透过细胞自噬存活下来并产生抗药性。若能研发抑制细胞自噬的药物,就有机会更有效地消灭癌细胞。已知用于治疗疟疾的药物奎宁就具有抑制细胞自噬的能力,临床上已试验将奎宁和常用的化疗、标靶药物合併用于治疗某些癌症病患,初步结果显示确实具更好疗效。

然而有些化疗药物则仰赖细胞自噬以达到毒杀癌细胞的效果,例如帝盟多(Temozolomide)是造成细胞 DNA 伤害的化疗药物,他也会活化癌细胞的细胞自噬,当抑制细胞的自噬活性时会使帝盟多丧失毒杀癌细胞的能力。由于细胞自噬具有两面刃的特性:有时促进细胞死亡,有时却能帮助细胞生存。因此科学家必须进一步的精确掌握调控细胞自噬的机制,以利后续发展癌症治疗的新策略。

注 1:细胞自噬(autophagy)是探讨细胞分解、回收自己胞器的机制,autophagy 来自希腊文的「自我」(auto)和「吃」(phagy)两字。注 2:溶酶体是细胞质中一种膜状构造的胞器,内含多种水解酵素如:蛋白酶、脂质酶、核酸酶……等,是细胞内分解物质的重要构造。

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